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大家好！今天跟大家分享的文献是2020年10月发表在Clinical Cancer Research （IF=12.531）杂志上的一篇文章。作者基于HNSCC的转录组数据和免疫基因构建了头颈部鳞状细胞癌的免疫相关基因的预后模型（IRGPI）。

题目：An immune-related gene prognostic index for head and neck squamous cell carcinoma

头颈部鳞状细胞癌的免疫相关预后模型

摘要

目的：构建头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）免疫相关基因预后模型（IRGPI），阐明基于IRGPI的HNSCC亚型的免疫特征和ICI治疗效率。

实验设计：基于TCGA HNSCC免疫数据集和WGCNA鉴定22个免疫相关核心基因。基于Cox回归分析鉴定到3个基因并构建IRGPI，使用GEO数据集进行验证。随后研究基于IRGPI的HNSCC亚型的分子特征，免疫特征和ICI治疗效率。

结果：基于SFRP4,CPXM1和COL5A1构建IRGPI。IRGPI-high组的OS较好，IRGPI-high组与DNA修复相关通路，TP53突变较低，CD8 T细胞，CD4 T细胞，M1巨噬细胞浸润较高，侵袭性较低有关且受益于ICI治疗。相反，IRGPI-low组与癌症和转移相关通路，TP53和PIK3CA突变较高，B细胞，M0巨噬细胞和M2巨噬细胞浸润较高，侵袭性较高和ICI治疗效率较低有关。

结论：IRGPI是一种对预后有价值的生物标志物，可用于鉴定HNSCC的预后，分子特征，免疫特征和ICI治疗效率。

流程图

 

结果

1. 数据的获取和整理

从TCGA数据库下载546例HNSCC的转录组数据，包括502例肿瘤数据和44例para-cancer数据。从GEO数据库下载270例HNSCC的转录组数据（GSE65858）。从ImmPort和InnateDB数据库下载免疫相关基因。

2. 免疫相关核心基因

对肿瘤样本和正常样本进行差异分析，鉴定到3877个DEGs，其中有2681个上调基因和1196个下调基因。将DEGs与下载的免疫基因取交集，共有1131个差异表达的免疫相关基因。对这些DEGs进行GO和KEGG富集分析。为获得免疫相关的核心基因，作者进行WGCNA分析。1131个DEGs共获得7个模块，相关性分析表明蓝色模块和绿色模块与HNSCC密切相关。因此，对蓝色模块和绿色模块进一步分析，选取排名前50的免疫相关核心基因进行KM分析，有22个免疫相关核心基因表达水平与HNSCC的OS有关。

3. 不同IRGPI组的生存情况

多因素Cox回归分析表明SFRP4,CPXM1和COL5A1等三个基因与HNSCC患者的OS显著相关（图1A和1B）。IRGPI=SFRP4 * （-0.18）+ CPXM1 * (0.29) +COL5A1 * (-0.23)。此外，单因素Cox回归分析表明，年龄，IRGPI，HPV状态和肿瘤分期与HNSCC预后显著相关。多因素Cox回归分析表明，IRGPI是HNSCC的独立预后因子（图1C）。根据IRGPI中位数将患者分为IRGPI-high组和IRGPI-low组（图1D）。使用GSE65858验证集进行验证，IRGPI-high组的预后较差（图1E）。

 

图1 IRGPI亚组的预后分析

4. IRGPI亚组的分子特征

对IRGPI-high组和IRGPI-low组进行GSEA分析，IRGPI-high组富集在DNA修复和免疫应答相关通路（图2A），而IRGPI-low组富集在肿瘤转移相关通路（图2B）。突变分析表明，IRGPI-high组的突变数量较高，错义突变是最常见的突变类型。IRGPI-high组和IRGPI-low组突变频率排名前10的基因见图2C和2D。

 

图2 IRGPI亚组的分子特征

5. IRGPI亚组的免疫特征

随后，作者分析IRGPI亚组的免疫细胞组成。IRGPI-high组中CD8 T细胞，naïve CD5 T细胞，活化记忆CD4 T细胞，静息NK细胞和M1巨噬细胞丰度更高，IRGPI-low组中naïve B细胞，静息记忆CD4 T细胞和M2巨噬细胞丰度更高（图3A）。图3B为IRGPI亚组的免疫情况与临床特征的关系。作者进一步研究IRGPI预后价值是否来源于免疫控制和侵袭性肿瘤生长较低有关。作者发现，上皮-间质转化，TGF-β和WNT相关信号打分越高则患者预后越好，而P53突变频率越高，CD8 T细胞和M1巨噬细胞越多则患者预后越好。因此，作者认为IRGPI的预后价值可能与免疫控制和侵袭性肿瘤生长较低有关。

 

图3 不同IRGPI亚组的TME情况和免疫特征

6. IRGPI亚组与其他免疫和分子亚型的关系

根据以后的免疫亚型可以将HNSCC分为三种免疫亚型分别为non-immune亚型，immune-exhausted亚型和immune-active亚型。如图4A所示，IRGPI亚组的non-immune样本比例相似，而IRGPI-high组中immune-active的样本更多而immune-exhausted的样本更少。根据pan-SCC免疫亚型对203个免疫样本进行进一步分类。如图4B所示，IRGPI-low组中IS1和IS5亚型较多，IRGPI-high组中IS4亚型较多。根据HNSCC基因组图谱研究将HNSCC分为四种分子亚型，分为非典型，基础，经典和间充质。IRGPI-low组有16%的非经典样本，22%的基础样本，19%的经典样本和43%的间充质样本。IRGPI-high组有36%的非经典样本，37%的基础样本，15%的经典样本和13%的间充质样本（图4C）。

 

图4 IRGPI亚组的免疫和分子亚型分布

7. IRGPI亚组的ICI治疗效率

作者使用TIDE评价免疫治疗在IRGPI亚组中的潜在治疗效果。TIDE打分越高，患者受益于ICI治疗的可能性越小。结果表明，IRGPI-high组的TIDE打分较低则IRGPI-high组患者受益于ICI治疗（图5A）。此外，TIDE打分越高则结果越差。因此，IRGPI-high且TIDE打分较低的患者预后较好。此外，作者发现IRGPI-high组的MSI打分较高。此外，作者研究了IRGPI对抗PD-L1治疗的预后价值。如图5B和5C所示，作者发现IRGPI-high组的OS较好。此外，作者绘制IRGPI，TIS和TIDE预测OS的ROC曲线（图5D和5E）。

 

图5 抗PD-L1治疗的IRGPI的预后价值

结论

    本研究中，作者对HNSCC的转录组数据进行分析并基于WGCNA分析鉴定免疫相关的核心基因。基于多因素Cox回归分析构建IRGPI。IRGPI可以作为一种免疫相关的预后生物标志物。IRGPI有助于区分免疫和分子特征，预测患者预后。IRGPI可以作为免疫治疗的潜在预后指标。本研究的局限性在于还需要进一步的实验验证。

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