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Science子刊(IF=18)| 山东大学张澄/张运/张猛发现促红细胞生成素促进腹主动脉瘤的形成
2021-07-245250

腹主动脉瘤 (AAA) 是一种潜在致命的血管疾病,定义为腹主动脉局部扩张,直径大于 3 cm 或超过正常主动脉直径的 50%。AAA 患者通常无症状,直到发生主动脉破裂,死亡率为 85% 至 90%。尽管在探索 AAA 的发病机制方面取得了进展,但尚无临床预测因子或药物治疗可有效降低 AAA 发展的风险或限制其进展。

2021年7月21日,山东大学张澄,张运及张猛共同通讯在Science Translational Medicine(IF=17.96) 在线发表题为“Erythropoietin promotes abdominal aortic aneurysms in mice through angiogenesis and inflammatory infiltration”的研究论文,该研究测试了促红细胞生成素 (EPO) 可能促进 AAA 形成的假设。该研究发现 EPO 剂量依赖性地促进了接受高剂量 EPO 的 Apoe-/- (66.7%) 和野生型 (WT) (60%) 小鼠中 AAA 的形成。给予接受血管紧张素 II (AngII) 刺激的 Apoe-/- 小鼠的 EPO 单克隆抗体导致 AAA 的发生率显著降低(从 86.7% 到 20%,P < 0.001)和 EPO 受体 (EPOR) 敲低 Epor+/-Apoe- /- 小鼠与 AngII 刺激后的 Apoe-/- 小鼠相比显著降低了 AAA 的发生率(从 86.7% 到 45.5%,P < 0.05),进一步支持了 EPO 是 AAA 形成的贡献者的发现。

EPO 诱导的 AAA 导致微血管增加、吞噬细胞浸润和基质金属蛋白酶分泌增加,以及胶原蛋白和平滑肌细胞 (SMC) 减少。体外和离体实验表明,EPO 通过 JAK2/STAT5 信号通路诱导内皮细胞的增殖、迁移和管形成。在人类中,AAA 患者的血清 EPO 浓度高于健康个体,并且与 AAA 的大小相关,这表明 EPO 与人类 AAA 的严重程度之间存在潜在联系。总之,该研究发现 EPO 通过增强血管生成、炎症、胶原降解和 SMC 凋亡来促进 Apoe-/- 和 WT 小鼠中 AAA 的形成,并且 EPO/EPOR 信号传导对于 AngII 诱导的 AAA 至关重要。人类 EPO 和 AAA 之间的关联值得进一步研究。

 

 

腹主动脉瘤 (AAA) 是一种潜在致命的血管疾病,定义为腹主动脉局部扩张,直径大于 3 cm 或超过正常主动脉直径的 50%。AAA 患者通常无症状,直到发生主动脉破裂,死亡率为 85% 至 90%。尽管在探索 AAA 的发病机制方面取得了进展,但尚无临床预测因子或药物治疗可有效降低 AAA 发展的风险或限制其进展。

 

在多种 AAA 动物模型中,Apoe-/- 小鼠中的血管紧张素 II (AngII) 输注是最常用的模型,其表现出与人类发现一致的病理特征,包括炎症浸润、细胞外基质 (ECM) 降解、血管生成、氧化应激和血栓形成。先前的临床研究报告称,接受血管内修复术的 AAA 患者中有多达三分之一患有贫血,低循环血红蛋白浓度与 AAA 的大小独立相关,尽管这种关联的机制尚不清楚。

 

最近在注入 AngII 的高脂血症小鼠中进行的一项实验研究发现,抑制缺氧诱导因子 1α (HIF) 可减缓 AAA 进展。慢性贫血和 HIF 可能会引发促红细胞生成素 (EPO) 的生成增加,最近的证据表明 AngII 可能通过直接刺激造血祖细胞的受体或间接调节 EPO 的基因表达来影响造血。据报道,一名接受慢性血液透析并反复接受高剂量重组人 EPO 的患者出现了罕见的 AAA 病例。这些临床和实验研究表明 EPO 和 AAA 之间存在有趣的关系。

 

EPO 是调节红细胞生成的主要细胞因子,在胎儿肝脏和成人肾脏中产生 。EPO 的主要作用是刺激红细胞系统中的 EPO 受体 (EPOR) 并诱导红细胞生成作用。最近的研究发现,EPO 通过在非造血组织中表达的 EPOR 具有造血外特性。例如,EPO 可以通过促进内皮细胞 (EC) 增殖和迁移以及基质金属蛋白酶 2 (MMP2) 的产生来刺激新血管形成。

 

尽管之前的研究发现 EPO 通过抑制心肌细胞凋亡和增强 ECs 产生 NO 来发挥心脏保护作用,但最近的一项荟萃分析表明,EPO 治疗对心脏功能、梗死面积、心血管事件和急性心肌梗死患者的全因死亡率没有任何益处。此外,高 EPO 血清浓度与新发心力衰竭的风险增加有关。然而,EPO和AAA之间的关系仍然未知。

 

该研究测试了促红细胞生成素 (EPO) 可能促进 AAA 形成的假设。该研究发现 EPO 剂量依赖性地促进了接受高剂量 EPO 的 Apoe-/- (66.7%) 和野生型 (WT) (60%) 小鼠中 AAA 的形成。给予接受血管紧张素 II (AngII) 刺激的 Apoe-/- 小鼠的 EPO 单克隆抗体导致 AAA 的发生率显著降低(从 86.7% 到 20%,P < 0.001)和 EPO 受体 (EPOR) 敲低 Epor+/-Apoe- /- 小鼠与 AngII 刺激后的 Apoe-/- 小鼠相比显著降低了 AAA 的发生率(从 86.7% 到 45.5%,P < 0.05),进一步支持了 EPO 是 AAA 形成的贡献者的发现。

 

EPO 诱导的 AAA 导致微血管增加、吞噬细胞浸润和基质金属蛋白酶分泌增加,以及胶原蛋白和平滑肌细胞 (SMC) 减少。体外和离体实验表明,EPO 通过 JAK2/STAT5 信号通路诱导内皮细胞的增殖、迁移和管形成。在人类中,AAA 患者的血清 EPO 浓度高于健康个体,并且与 AAA 的大小相关,这表明 EPO 与人类 AAA 的严重程度之间存在潜在联系。总之,该研究发现 EPO 通过增强血管生成、炎症、胶原降解和 SMC 凋亡来促进 Apoe-/- 和 WT 小鼠中 AAA 的形成,并且 EPO/EPOR 信号传导对于 AngII 诱导的 AAA 至关重要。人类 EPO 和 AAA 之间的关联值得进一步研究。

 

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