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西湖大学90后博导吴建平Nature发文,解析精子阳离子通道复合物结构,获施一公盛赞
2021-07-074332

 

 

 

受精,即精子和卵子的结合,是孕育新生命的基本生物学过程。受精过程中的几个关键步骤,包括精子过度活化顶体反应精卵融合,这些过程都受钙离子(Ca2+)信号的调控。

精子特异性阳离子通道 CatSper,主要定位于成熟精子鞭毛的主要部分,负责受精过程中多种 Ca2+ 依赖性生理反应。CatSper 介导的 Ca2+ 信号启动了控制精子活力的酪氨酸磷酸化级联反应。CatSper 在精子趋化性(精子在雌性生殖道内,顺着趋化物质浓度梯度定向运动并找到卵子的特性)中也起着核心作用。

 

由于 CatSper 的重要作用,自发现以来,它就成为治疗男性不育以及开发新型非激素类避孕药的重要靶点,因此,解析CatSper的高分辨率三维结构具有十分重要的科学意义和应用价值。

 

2021 年 7 月 5 日,西湖大学生科院吴建平团队在国际顶尖学术期刊 Nature 发表了题为:Structure of a mammalian sperm cation channel complex 的研究论文。

 

该研究在全世界首次解析了哺乳动物精子阳离子通道复合物 CatSper 的高分辨率三维结构,鉴定出了该复合物的多个全新组分,并将其定义为:CatSpermasome(CatSper通道体)。

 

对于这项成果,著名结构生物学家、西湖大学校长施一公评价说:“这是一个充分彰显结构生物学魅力的突破性进展。人类第一次看到了 CatSper 这样一个在哺乳动物受精过程中起到关键作用的钙离子通道复合物的全貌,更重要的是发现了新的蛋白组分,提出了 Catspermasome 的概念,必将极大促进对其功能的研究。”

 

 

 

 

精子的阳离子通道 CatSper 对精子的活力和生育能力至关重要,之前已经鉴定的 CatSper 亚基有10个,包含成孔的CatSper1-4,以及CatSperβ、γ、δ、ε、ζ 和 EFCAB9 。是目前已知的最复杂的离子通道,结构解析难度极大,也因此一直未能取得大的进展。

 

经过一系列失败后,吴建平团队意识到 CatSper 可能还存在更多潜在有效成分,它们的缺失导致无法获得完整的 CatSper 蛋白。

 

为了解决这一难题,吴建平团队另辟蹊径,直接从精子本身入手,从小鼠精子中提取现成的 CatSper 蛋白,并纯化出了鼠源 CatSper 复合体蛋白。依托西湖大学冷冻电镜平台,吴建平团队利用单颗粒三维重构技术成功解析了 CatSper 的2.9 Å的高分辨率三维结构

 

 

 

CatSper整体冷冻电镜结构

 

结构表明,CatSper 蛋白不是之前认为的有10个亚基组分,而是拥有至少14个组成部分的超级复合物,吴建平团队将其命名为:CatSpermasome(CatSper 通道体)。

 

该研究还发现了 CatSper 通道体的中有一个有机阴离子转运蛋白 SLCO6C1。这表明CatSper 通道体既包含通道蛋白又包含转运蛋白,刷新了对 CatSper 的认知,也刷新了离子通道和转运蛋白互不相干的传统认知。

 

总的来说,该研究首次揭示了 CatSper 通道体独特的组装方式,为理解其功能调控、离子运输等过程提供了深入的机理解释,并为后续基于CatSper通道体结构的不育症相关药物和非激素类避孕药物开发奠定了重要基础

 

 

 

左起:柯檬、林世翼、闫浈、吴建平、张寓琪,照片来自西湖大学

 

西湖大学博士生林世翼、博士后柯檬为该论文的共同第一作者,博士生张寓琪为论文第二作者,西湖大学特聘研究员闫浈对本文具有重要贡献,西湖大学生命科学学院特聘研究员吴建平为该论文的通讯作者。

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